"알츠하이머 치매의 새로운 발병기전 규명 및 임상적 표적 발굴"
1. 알츠하이머 치매의 현황
전세계 치매환자는 2020년 약 5,500만명으로 추산되며 2030년에 7,600만명, 2050년에 13,500만명에 이를 것으로 전망되고 있습니다. 또한, 전세계 치매관리비용은 2015년 8,180억달러(약 934조, 세계 GDP의 약 1%)로 추산되며 지금과 같은 추세라면 2030년에는 약 2조 달러(약 2,288조원)에 이를 것으로 예상되고 있습니다. 특히, 우리나라는 OECD 국가 중 고령화 속도가 가장 빠르며 이에 따라 치매환자 역시 2021년 약 75만명(65세 이상 노인인구의 10.2%)에서 2024년에 100만명, 2039년에 200만명, 2050년에는 300만명을 넘을 것으로 추정되며 2009년 인구 10만명당 3.8명 수준이였던 알츠하이머 치매 사망률 또한 2021년에는 14명으로 3배 이상 증가하여 주요 사망 원인 7위로 급격히 상승하였습니다. 이러한 치매 환자의 증가로 인하여 발생하는 국가치매관리비용은 2021년 치매환자 1인당 연간 2,072만원으로 총 16.3조원 (GDP의 약 0.8%)으로 추산되며 10년마다 평균 약 1.3배씩 증가하여 2030년에는 33조, 2050년에는 100조원을 넘어설 것으로 예상됩니다.
2. 기존 알츠하이머 연구의 한계점
현재 알츠하이머 치매의 원인 기전으로 가장 많은 지지를 받고 있는 가설은 아밀로이드 베타의 뇌 축적이 신경세포의 소실로 이어진다는 ‘수정된 아밀로이드 가설(modified amyloid cascade hypothesis)’입니다. 이를 기반으로 아밀로이드의 생성과 응집, 제거를 표적으로 하는 치료제들이 개발되어 왔지만 천문학적인 연구비가 투여되었음에도 불구하고 ‘베타분비효소(β-secretase) 억제제(베루베세스타트, 라나베세스타트, 아타베세스타트)’, ‘감마분비효소(γ-secretase) 억제제(아바가세스타트, 세마가세스타트)’, ‘아밀로이드 베타 단백을 직접 표적하는 면역 치료제(바피뉴쥬맙, 솔라네주맙, 크레네주맙, 간테네루맙)’ 등이 임상 시험에서 연이어 실패하였습니다. 이는 현재까지 알츠하이머 치매 발생 및 진행 기전에 대한 이해가 충분하지 않다는 것을 의미하며 따라서 기존의 접근법과는 다른 새로운 병인기전 및 표적 물질을 대상으로 한 연구가 필요함을 보여줍니다.
3. 퇴행성뇌질환에서 골지체의 중요성
골지체는 세포 내 물질 수송에 관여하는 세포 소기관 중 하나로 단백과 지질의 이동 및 성숙을 관장하고 있습니다. 사람의 전체 유전자 중 3분의 1 이상이 골지체를 경유하는 단백을 암호화하고 있을만큼 골지체가 정상적으로 기능하는 것은 세포가 건강한 상태를 유지하기 위해서 필수적입니다. 골지체는 수조(cisternae)라고 불리는 납작한 형태의 반원형 소낭이 여러 겹 쌓여있는 독특한 모양을 가지고 있으며 이로 인하여 지금까지 골지체에 대한 연구는 주로 골지체의 구조적 특성과 물질 수송에 대한 분자생물학 및 생리학적 기전에 집중되어 왔습니다.
하지만 최근 여러 질병의 발생 및 진행 과정에서 골지체가 세포 내 신호전달과정에 직접 관여하는 ‘비전형적 기능’을 가진다는 보고가 지속적으로 발표되고 있습니다(Front Cell Dev Biol 2019;7:112). 그 가운데 알츠하이머 치매, 파킨슨, 허팅턴, 근위축성 측색 경화증과 같은 퇴행성 신경질환에서 골지체의 형태이상이 지속적으로 관찰되고 있습니다(Am J Pathol 1996;148(2):415-26, J Biol Chem 2002;277:16278–84, Adv Neurol 2001;86:13–21, Hum Mol Genet 2000;9: 2789–97, Neuropathology 2005;25:388–94, Histochem Cell Biol 1998;109:591–600, PNAS USAc Natl Acad Sci 1996;93:5472–7).
신경 세포는 다른 세포들과 달리 축삭(axon)과 수상돌기(dendrite)를 가지고 있으며 이들의 말단까지의 물질 수송은 다른 세포와 구별되는 장거리 이동이라는 독특한 특징을 가집니다. 특히, 신경 세포 내에는 이러한 장거리 수송을 효율적으로 수행하기 위해서 골지체와 유사한 형태의 ‘골지전초(Golgi outpost)’라는 독특한 세포소기관이 추가로 존재한다는 것이 알려져 있습니다. 최근 이러한 골지전초가 수상돌기 발달에 필수적 역할을 수행하며 골지전초의 이상이 신경질환의 발병에 밀접한 관련성이 있음이 보고된 바 있습니다(Front Cell Dev Biol 2019;7;7:75).
이러한 연구 결과들은 우리 몸을 구성하는 여러 종류의 세포들 중에서 물질 수송이 가장 정교하고 신속하게 이루어져야하는 대표적인 세포가 신경 세포라는 점을 생각할 때, 세포 내 물질 수송을 관장하는 핵심 기관인 골지체의 이상이 신경계 질환에서 발견된다는 것은 논리적으로 충분히 설득력이 있습니다. 하지만 이에 대한 명확한 분자 기전과 골지체의 형태이상과 질병 사이의 인과 관계 및 병리 기전에 대한 연구는 미비한 실정입니다.
4. 골지체 이상을 알츠하이머 치매 발병기전으로 제시하는 새로운 패러다임
본 연구진은, 기존 연구의 패러다임에서 벗어나 새로운 통찰을 줄 수 있는 연구로서 "① 골지체 변성에 의한 독성 단백의 생성", "② 골지체 의존적 단백 분해 경로의 이상", "③ 골지전초(Golgi outpost) 변성에 의한 세포골격 조절의 이상" 이라는 구체적인 가설을 가지고 <골지체 기반 치매 기전 연구>를 수행하고 있습니다. 특히, 골지체는 알츠하이머성 치매뿐 아니라 다양한 퇴행성 뇌질환의 발병과정에서 중요한 역할을 수행할 것으로 예측되며 본 연구를 통하여 퇴행성뇌질환 전반의 새로운 발병 원인 및 기전을 제시할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 또한 사람들이 그동안 많은 관심을 가지지 않았던 골지체의 비전형적 기능을 치매 발병 및 진행과 연관시킴으로써 치매에 대한 새로운 병인 가설을 제시하고 기존의 진단 및 치료 접근법과 차별화되는 새로운 표적을 발굴 및 규명하고자 합니다.
5. 본 연구실의 강점 및 차별성
본 연구 책임자는 다년간 골지체 및 골지 단백의 비전형적 기능에 대한 기전 연구를 수행하여 왔습니다(Nat Commun 2016;7:11386, Traffic 2016;17(7):733-53, Clin Cancer Res 2017;23(3): 845-856, Sci Rep 2017;7:39887, J Cell Sci 2018;131(12):jcs213686, Semin Cell Dev Biol 2018;83:59-66, Nat Commun 2020;17;11(1):1418). 특히 질환의 발병 기전에 있어서 골지체가 어떤 역할을 수행하는지에 대해서 집중적으로 연구하여 왔습니다. 이를 통하여 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 선천성 난청(congenital hearing loss), 위장관기질종양(gastrointestinal stromal tumor), 비만(obesity) 및 대사질환(metabolic disease) 등 다양한 질환과 연관된 골지체 조절인자를 발굴하였으며 관련 기전을 규명하였습니다. 특히 골지체의 수조와 수조 사이를 연결하는 ‘GRASP55(Golgi ReAssembly Stacking Protein, 55kDa)’ 단백을 주요 표적으로 하여 세포주 모델을 활용한 in vitro 실험과 knock-out(KO) 마우스를 활용한 in vivo 및 ex vivo 실험, 인체조직을 이용한 실험 등 다양한 실험 기법을 통하여 수행하여 왔습니다. 현재 본 연구진은 유전자 조작에 의한 기억력 감퇴 표현형을 보이는 골지체 관련 KO 마우스를 세계 최초로 발굴 및 보유하고 있으며 이를 활용한 기전 연구를 활발히 수행 중입니다.
연구 프로젝트 설명 영상